۵ راهی که علم برای مبارزه با بحران مقاومت آنتی بیوتیک پیش گرفته است

۵ راهی که علم برای مبارزه با بحران مقاومت آنتی بیوتیک پیش گرفته است

انسان‌ها در یک مسابقه تسلیحاتی با میکروب‌ها محبوس شده‌اند، اما دانشمندان رویکردهای متنوعی را دنبال می‌کنند تا یک قدم جلوتر باشند یا رقابت را کُندتر کنند.

علاقه یوهان پالسون(Johan Paulsson) به آنتی بیوتیک‌ها با بدن درد و حالت تهوع خود او در ماه اوت سال ۲۰۲۱ آغاز شد. بیماری او که به سرعت به یک عفونت در جریان خون تمام بدنش تبدیل شد، او را به بخش اورژانس فرستاد. پالسون آن اتفاق را نسبتا دراماتیک به یاد می‌آورد. او یک هفته را در بیمارستان گذراند و اعضای بدنش شروع به از کار افتادن کردند. اگرچه خاطره‌اش از آن زمان مبهم است، اما به یاد می‌آورد که پزشکانش سه آنتی‌بیوتیک مختلف را یکی یکی بر روی او امتحان کردند تا دارویی را بیابند که در نهایت حال او را بهتر می‌کند.

به نقل از نیچر، پاولسون که بیوفیزیکدان میکروبی در دانشکده پزشکی هاروارد در بوستون، ماساچوست است، در همان حال نگران بود که پزشکان نتوانند میکروب مسئول عفونت مرموز را شناسایی کنند. آنها حدس‌هایی زدند و خون او را برای یافتن ژن‌های مظنونان احتمالی آزمایش کردند. اما هیچ آزمایشی وجود نداشت که بتواند همه باکتری‌ها را بررسی کند و برخی از نتایج تا هفته‌ها پس از بهبودی پالسون به دست نیامد. با این حال، آزمایش‌ها هرگز دقیقا آنچه او را تا این حد بیمار کرده بود مشخص و تایید نکردند.

پالسون فکر می‌کرد که برخی از ابزارهایی که برای مطالعه میکروب‌ها ایجاد کرده بود ممکن است کمک کننده باشد. درست روزی که بیمارستان را ترک کرد، با همکارانش تماس گرفت تا راه حلی پیدا کنند. نتیجه پروژه‌ای ۱۰۴ میلیون دلاری با اهدافی عالی از جمله درک بهتر نحوه فرار باکتری‌ها از داروها، ایجاد آنتی بیوتیک‌های جدید و تشخیص عفونت‌ها و مقاومت ضد میکروبی به طور موثر و مقرون به صرفه بود. این پروژه با نام «شکست مقاومت آنتی‌بیوتیکی از طریق راه‌حل‌های تبدیل‌کننده یا به اختصار دارتس(DARTS)، در سال ۲۰۲۳ آغاز و به یکی از اولین ابتکارات بزرگ آژانس پروژه‌های تحقیقاتی پیشرفته ایالات متحده برای سلامت(ARPA-H) تبدیل شد.

آیا سازمان‌های غیرانتفاعی می‌توانند مقاومت آنتی‌بیوتیکی و افزایش هزینه‌های دارویی را شکست دهند؟

پنی سیلین تقریبا یک قرن پیش کشف شد و پس از آن مجموعه‌ای از آنتی بیوتیک‌های مشتق شده از میکروب‌های خاک، به ویژه باکتری اکتینومایسس(Actinomyces) به دست آمدند. برای مدتی، این داروها به انسان کمک می‌کردند تا در مبارزه با عفونت‌های باکتریایی پیروز شوند.

اما چندی نگذشت که این چشمه شروع به خشک شدن کرد، زیرا ترکیبات کمتر و کمتری کشف می‌شد. در همان زمان، باکتری‌ها نسبت به داروهای مورد استفاده مقاوم‌تر می‌شدند. امروزه، بیشتر آنتی بیوتیک‌های جدید به سادگی انواعی از یک گروه‌های شناخته شده هستند و می‌توانند تنها چند سال قبل از ظهور مقاومت مجدد مورد استفاده قرار گیرند و نه تنها اثربخشی داروها را محدود می‌کنند، بلکه توسعه آنها یک ضرر مالی برای شرکت‌های داروسازی است.

کیم لوئیس(Kim Lewis)، میکروبیولوژیست در دانشگاه نورث ایسترن در بوستون می‌گوید: ما باید بدویم تا در جای خود بمانیم.

هنگجه سان(Hongzhe Sun)، زیست‌شناس شیمی در دانشگاه هنگ کنگ، می‌گوید که پیش‌بینی می‌کنیم شاید همه‌گیری بعدی بحران مقاومت آنتی‌بیوتیکی باشد. در واقع، یک بحران جهانی در حال وقوع است. بر اساس یک مطالعه از مجله لنست، حدود ۱.۲۷ میلیون مرگ در سراسر جهان در سال ۲۰۱۹ را می‌توان به عفونت‌های مقاوم به دارو نسبت داد که آنها را به یکی از علل اصلی مرگ و میر تبدیل می‌کند. براساس گفته‌های یک هیئت کارشناسی که توسط دولت بریتانیا در سال ۲۰۱۴ بررسی انجام دادند، تا سال ۲۰۵۰، چنین عفونت‌هایی می‌تواند سالانه ۱۰ میلیون نفر را بکشد.

پالسون، لوئیس، سان و دیگران به دنبال این هستند که انسان‌ها را در مسابقه تسلیحاتی ضد میکروبی حمایت کنند. هدف برخی از دانشمندان تسریع تولید آنتی بیوتیک‌های جدید یا سرعت بخشیدن به توسعه مولکول‌های جانبی است که به آنتی بیوتیک‌ها کمک می‌کند تا با استفاده از هوش مصنوعی(AI) و استراتژی‌های دیگر بهتر عمل کنند. دیگران نیز امیدوارند که توسعه و گسترش مقاومت در سمت میکروبی را کاهش دهند.

محققان خوشبین هستند که یک رویکرد چند جانبه می‌تواند کمک کند. در ادامه، پنج استراتژی را که دانشمندان دنبال می‌کنند، معرفی خواهیم کرد. جاناتان استوکس(Jonathan Stokes)، میکروبیولوژیست در دانشگاه مک مستر در همیلتون، کانادا می‌گوید: ممکن است وارد دورانی شویم که بتوانیم آنتی‌بیوتیک‌های جدید را سریع‌تر از ایجاد مقاومت کشف کنیم.

محصولات طبیعی

میکروب‌ها هنوز دارای بسیاری از مواد ضد میکروبی طبیعی هستند که دانشمندان از آنها استفاده نکرده‌اند. به عنوان مثال، محققانی که ترکیبات اکتینومایسس Actinomyces را آزمایش می‌کنند، در گذشته به دنبال آنتی‌بیوتیک‌های «گسترده‌-اثر»(broad-spectrum) بوده‌اند و بنابراین ممکن است مولکول‌هایی با محدوده هدف‌گذاری، کمتر را از دست داده باشند. تیم لوئیس از این فرصت استفاده می‌کند.

بیماری لایم(Lyme) معمولا با آنتی‌بیوتیک‌های گسترده‌اثر درمان می‌شود که به میکروبیوم سالم آسیب می‌رساند و مقاومت را افزایش می‌دهد. هنگامی که گروه لوئیس به دنبال ترکیبات ساخته شده از اکتینومایسس بودند که به طور خاص بورلیا بورگدورفری(Borrelia burgdorferi) را که باعث بیماری لایم می‌شود از بین ببرد، دارویی به نام هیگرومایسین A را دوباره کشف کردند.

این دارو که اولین بار توسط محققان شرکت داروسازی الی لیلی(Eli Lilly) در سال ۱۹۵۳ مشاهده شد با ریبوزوم‌ها که ماشین‌های پروتئین‌سازی درون سلول‌ها هستند، تداخل دارد. اما این دارو چندان مؤثر نبود، زیرا اکثر میکروب‌ها آن را جذب نمی‌کنند. با این حال، بورلیا بورگدورفری(B. burgdorferi) دارای یک پروتئین سطحی منحصر به فرد است که به هیگرومایسین A۴ اجازه ورود می‌دهد. لوئیس می‌گوید که این دارو اکنون توسط شرکت علوم زیستی فلایت‌پث(Flightpath Biosciences) در برکلی، کالیفرنیا در حال توسعه است و یک آزمایش اولیه در حال انجام است.

از نظر تاریخی، میکروبیولوژیست‌ها همچنین به دنبال آنتی‌بیوتیک‌هایی بوده‌اند که توسط تعداد کمی از باکتری‌ها ساخته شده و به راحتی در آزمایشگاه رشد می‌کنند. این بدان معناست که احتمالا تعداد زیادی از ترکیبات نادیده گرفته شده است. زمانی که لوئیس و همکارانش برای اولین بار روشی را برای رشد برخی از آن میکروب‌های سخت ابداع کردند، آنتی‌بیوتیکی پیدا کردند که آن را تیکسوباکتین(Teixobactin) نامیدند. این دارو به پیش سازهای دیواره سلولی باکتری می‌چسبد و از تجمع آنها جلوگیری می‌کند.

لوئیس، شرکت نووبایوتیک(Novobiotic) مستقر در کمبریج، ماساچوست، را برای تولید تیکسوباکتین و سایر آنتی‌بیوتیک‌ها از گونه‌هایی که زمانی کشت آن غیرممکن بود، تأسیس کرد. او می‌گوید که در حال انجام آزمایشات نهایی بر روی تیکسوباکتین از نظر سمیت در حیوانات است و می‌تواند به زودی وارد فاز آزمایشات انسانی شود.

برای ترفند بعدی خود، لوئیس بازوی کشف دارو دارتس(DARTS) را رهبری می‌کند که بر پایه یک تراشه میکروسیالات ساخته شده توسط پالسون و سایر محققان ایجاد شده است. این تراشه شامل میلیون‌ها ریز کانال است که باکتری‌ها را نگه می‌دارد، همه روی دستگاهی به ابعاد ۲.۵ سانتی‌متر مربع قرار دارند. لوئیس می‌گوید با ترکیب این میکروسکوپ خودکار قدرتمند، محققان می‌توانند میکروب‌های بیماری‌زا را هنگام رشد و تقسیم تماشا کنند و می‌توانند آنها را در کنار باکتری‌های خاک قرار دهند که ممکن است آنتی‌بیوتیک‌هایی تولید کنند که آنها را ضعیف می‌کند یا از بین می‌برد.

پالسون می‌گوید: این فناوری باید زمان لازم برای شناسایی آنتی بیوتیک‌ها را برای توسعه بیشتر کاهش دهد و این این روش می‌تواند ما را ۱۰ برابر سریع‌تر به آن نقطه برساند.

وعده‌های هوش مصنوعی

برخی از دانشمندان غربالگری ضد میکروبی را به هوش مصنوعی واگذار می‌کنند. سزار د لا فوئنته(César de la Fuente)، مهندس زیستی در دانشگاه پنسیلوانیا در فیلادلفیا، می‌گوید: من فکر می‌کنم هوش مصنوعی واقعا می‌تواند به تسریع این کار کمک کند.

بسیاری از پروتئین‌های حیوانی دارای فعالیت ضد میکروبی هستند و این همان چیزی است که د لا فوئنته امیدوار است بتواند از آن استفاده کند. او از هوش مصنوعی برای شناسایی پروتئین‌های کوتاه یا پپتیدهایی که در انسان‌های امروزی و گذشته و همچنین حیوانات منقرض شده از جمله ماموت‌ها و گوزن غول‌پیکر یافت می‌شود، استفاده کرده است. روبی بهاتاچاریا (Roby Bhattacharyya) میکروبیولوژیست مولکولی در کمبریج، ماساچوست، گمان می‌کند که ظهور مقاومت در برابر پپتیدهای ضد میکروبی موجودات منقرض شده نسبت به موجودات مدرن بیشتر طول می‌کشد زیرا فشار تکاملی برای مقاومت در برابر پپتیدهای باستانی تاکنون از بین رفته است.

اما جیم کالینز(Jim Collins)، یک مهندس زیستی در مؤسسه فناوری ماساچوست در کمبریج، نگران است که تبدیل پپتیدها به داروهای مناسب به دلیل اندازه بزرگ مولکول‌ها دشوار باشد. در عوض، کالینز و استوکس، محقق سابق فوق دکتری او، از هوش مصنوعی برای کشف مولکول‌های کوچک با پتانسیل ضد میکروبی استفاده کردند. آنها پیش از این موفقیت‌هایی داشته‌اند و شرکتی به نام فیر بایو(Phare Bio) مستقر در بوستون را تأسیس کرده‌اند تا ایده‌های خود را بیشتر توسعه دهند.

محققان از داده‌های آزمایش‌های واقعی با آنتی‌بیوتیک‌ها و میکروب‌ها برای آموزش الگوریتم‌های خود برای پیش‌بینی اینکه کدام مولکول، از میان ده‌ها میلیون ماده شیمیایی شناخته‌شده، ممکن است باکتری‌ها را بکشد، استفاده می‌کنند. استوکس می‌گوید که هوش مصنوعی بسیار عالی نیست اما به اندازه کافی خوب است که حوزه را به صدها ترکیب محدود کند، تعدادی که دانشمندان بتوانند آنها را در آزمایشگاه بررسی کنند.

این رویکرد ابتدا محققان را به سمت هالیسین(halicin) هدایت کرد که ترکیبی است که در ابتدا به عنوان درمان دیابت در نظر گرفته می‌شد. هالیسین با حرکت تولید انرژی پروتون‌ها در غشاهای میکروبی تداخل می‌کند. در آزمایشگاه، موش‌های آلوده به اسینتوباکتر بومانی(Acinetobacter baumannii)، یک عامل بیماری‌زا که می‌تواند ریه‌ها، زخم‌ها، خون و مجاری ادراری و همچنین روده بزرگ را آلوده کند، با موفقیت درمان کرد. محققان همچنین از هوش مصنوعی برای کشف ترکیبی به نام آبوسین abaucin استفاده کردند که به طور خاص روی اسینتوباکتر بومانی کار می‌کند.

اکنون، این گروه از استفاده از هوش مصنوعی پیش‌بینی‌کننده که مجموعه‌ای از مولکول‌های موجود را در نظر می‌گیرد، به هوش مصنوعی مولد، که می‌تواند مواد جدید و بالقوه مفیدی را ابداع کند، تغییر رویکرد داده‌اند. این گروه پیش از این شروع به سنتز و آزمایش برخی از این موارد کرده است.

آخیلا کوساراجو(Akhila Kosaraju)، مدیر اجرایی و رئیس فیر بایو می‌گوید: آنها بهترین ترکیباتی هستند که ما تا به امروز با آنها کار کرده‌ایم. او پیش‌بینی می‌کند که با کمک هوش مصنوعی می‌توانند گروه‌هایی از آنتی‌بیوتیک‌ها را اختراع کنند که زمان لازم برای ایجاد مقاومت را تا بیش از پنج سال افزایش دهد.

درمان‌های ترکیبی

گزینه دیگر رویکرد کوکتل است که به طور همزمان به میکروب‌ها با داروهای زیادی حمله می‌کند. این رویکرد کاملا جدیدی نیست. برای مثال، از این روش برای کنترل باکتری مسئول سل استفاده می‌شود. ناسوس تایپاس(Nassos Typas)، زیست‌شناس سیستمی و میکروبیولوژیست در آزمایشگاه زیست‌شناسی مولکولی اروپا در هایدلبرگ آلمان می‌گوید، هنوز پتانسیل زیادی برای یافتن ترکیب‌های جدید وجود دارد. او می‌گوید که دو دارو ممکن است به طور هم افزایی عمل کنند و استفاده از یک یا دو دارو حتی می‌تواند مانع از ایجاد مقاومت در برابر هر یک آنها شود.

یک ترکیب همچنین می‌تواند شامل مولکول‌هایی باشد که به خودی خود قاتل میکروب نیستند، اما به آنتی بیوتیک‌ها کمک می‌کنند تا بهتر عمل کنند. رونان مک کارتی(Ronan McCarthy)، میکروبیولوژیست در دانشگاه برونل لندن می‌گوید که یکی از امیدوارکننده‌ترین راه‌ها برای انجام این کار، تداخل در توانایی باکتری‌ها برای برقراری ارتباط یا گروه‌بندی با یکدیگر است. میکروب‌ها برای ترشح بیوفیلم‌های چسبنده که کشتن آنها را سخت‌تر می‌کند، به یکدیگر می‌پیوندند و اگرچه تداخل در این فرآیند ممکن است میکروب‌ها را کاملا از بین نبرد، اما می‌تواند به آنتی‌بیوتیک‌ها یا حتی سلول‌های ایمنی اجازه دهد تا به میکروب‌ها برسند و آنها را از بین ببرند. مک کارتی و همکارانش کشف کردند که کامفرول(kaempferol)، ترکیبی که در توت فرنگی یافت می‌شود، می‌تواند با بیوفیلم‌های اسینتوباکتر بومانی تداخل داشته باشد و میکروب‌ها را نسبت به آنتی بیوتیک، حساس کند.

کمک سیستم ایمنی

آنتی‌بیوتیک‌های جدید و مولکول‌های کمکی می‌توانند به بخش پزشکی در این رقابت کمک کنند، اما محققان همچنین به دنبال راه‌هایی برای کاهش سرعت گسترش مقاومت در میان میکروب‌ها هستند. یک مورد، بهبود درمان بالینی عفونت است، به طوری که به طور کلی آنتی بیوتیک‌های کمتری مورد نیاز باشد.

دیوید داکرل(David Dockrell)، ایمونولوژیست در دانشگاه ادینبرو اسکاتلند خاطرنشان می‌کند که سیستم ایمنی در اکثر مواقع، بدون نیاز به کمک، عوامل بیماری‌زا را کنترل می‌کند. داکرل استدلال می‌کند که بیماری زمانی ایجاد می‌شود که پاسخ بدن، مانند التهاب، اشتباه انجام شود.

پارادوکس آنتی بیوتیک: چرا شرکت‌ها نمی‌توانند داروهای نجات دهنده تولید کنند؟

این نشان می‌دهد که اگر پزشکان بتوانند پاسخ ایمنی را مجددا کالیبره کنند، می‌توانند توانایی بدن برای مدیریت میکروب‌ها را بازیابی کنند. این مشابه تجویز استروئیدهایی است که التهاب را سرکوب می‌کنند مانند آنچه در کووید-۱۹ انجام شد.

با کمک مالی شورای تحقیقات پزشکی بریتانیا، از سال ۲۰۱۶ تا ۲۰۲۲، داکرل ائتلافی از ۳۰ گروه را رهبری کرد تا در مورد این رویکرد تقویت کننده سیستم ایمنی به عنوان راهی برای کاهش مصرف آنتی بیوتیک تحقیق کنند. به عنوان مثال، دانشمندان دانشگاه نیوکاسل، انگلستان، پیش از این دریافته بودند که وقتی افراد پس از استفاده از دستگاه تنفس مصنوعی به ذات‌الریه مبتلا می‌شوند، گلبول‌های سفید خون آنها اغلب توانایی کاهش میکروب‌ها را دارند. محققان در حال آزمایش هستند که آیا یک تعدیل کننده طبیعی ایمنی به نام GM-CSF می‌تواند این سلول‌های فاگوسیتیک را تقویت کند یا خیر. آنها دریافته‌اند که در برخی افراد می‌تواند.

اگر چنین درمان‌هایی منجر به مصرف کمتر آنتی‌بیوتیک‌ها شود، فشار روی میکروب‌ها برای ایجاد مقاومت نیز کاهش می‌یابد.

تشخیص درست و کارآمد

تشخیص سریع و دقیق علت عفونت و شناسایی آنتی بیوتیک‌هایی که به آن حساس است نیز می‌تواند مصرف آنتی بیوتیک را کاهش داده و سرعت تکامل مقاومت را کاهش دهد. بهاتاچاریا که همچنین یک پزشک بیماری‌های عفونی در بیمارستان عمومی ماساچوست در بوستون است، می‌گوید: در واقع ما به ندرت با ارگانیسم‌های کاملا غیرقابل درمان مواجه می‌شویم. اما هنگامی که مردم بسیار بیمار هستند و پزشکان نمی‌توانند منتظر نتایج آزمایش باشند، طیف وسیعی از آنتی بیوتیک‌ها را تجویز می‌کنند یا داروهای متعددی را تا زمانی که موفق شوند امتحان می‌کنند، همانطور که پالسون آن را تجربه کرده است. با این حال، آزمایش داروهایی که کار نمی‌کنند نیز می‌تواند باعث افزایش مقاومت شود.

پل شیهان(Paul Sheehan)، می‌گوید، با استفاده از رویکرد میکروسیال و میکروسکوپی پالسون، می‌توان بر چگونگی ظاهر شدن میکروب‌های منفرد به عنوان مثال سالم، بیمار یا در حال تقسیم شدن و نحوه واکنش آنها به درمان متمرکز شد. شیهان می‌گوید هدف این است که در کمتر از یک ساعت از نمونه خون به تشخیص و نمایه مقاومت آنتی‌بیوتیکی برسیم. تیم پالسون فکر می‌کنند که می‌توانند این کار را در کمتر از ۱۰ دقیقه انجام دهد.

دستگاه‌های تشخیصی و تعدیل‌کننده‌های ایمنی پتانسیل محافظت از سلامت انسان را دارند، زیرا دانشمندان یاد می‌گیرند آنتی‌بیوتیک‌های جدید را با سرعت توسعه دهند و رقابت را به نفع پزشکان و بیماران پیش ببرند. روش‌های دیگر، مانند واکسن‌ها و درمان‌های مبتنی بر ویروس‌هایی که به میکروب‌ها حمله می‌کنند نیز در دست توسعه هستند.

دسپونیا ماوریدو(Despoina Mavridou)، میکروبیولوژیست در دانشگاه تگزاس در آستین می‌گوید: ما اکنون به بیش از یک رویکرد نیاز داریم. ما به بیش از ۱۰ رویکرد و حتی بیش از ۱۰۰ رویکرد نیاز داریم.